Пулемёт «Максим» применялся для поддержки пехоты огнём, для подавления огня противника, а также для расчистки пути пехотинцам при наступлении, или же использовался для прикрытия при отступлении. В обороне пулемёт «Максим» специализировался на борьбе с огневыми точками противника, использовался для обстреливания открытых подступов. В конце XIX — начале XX века европейские пацифисты часто требовали ввести полный запрет на эксплуатацию пулемёта в военных конфликтах, так как по их глубокому убеждению данный пулемёт был образцом негуманного оружия. Спровоцированы эти требования были тем, что Великобритания первой среди колониальных империй увидела преимущества пулемёта и активно стала использовать его в боестолкновениях с туземными повстанцами.
В Судане 2 сентября 1898 года в сражении при Омдурмане 10-тысячное англо-египетское войско вело бой со 100-тысячной армией Судана, состоявшей, в основном, из иррегулярной конницы. Массированным пулеметным огнем все атаки были отражены. Английские части понесли довольно незначительные потери.
Пулемёт Максима использовался во время Русско-японского конфликта. В одном из бою под Мукденом русская батарея, имевшая шестнадцать пулемётов «Максим»(тогда в русской армии пулемёты входили в подчинение артиллерийскому ведомству), отразила несколько атак японцев, вскоре японская сторона потеряла убитыми и ранеными половину своих наступавших войск. Без пулемётов отбить эти атаки так эффективно было бы практически невозможно. Произведя несколько десятков тысяч выстрелов за довольно малый промежуток времени, русские пулемёты тем не менее не вышли из строя и были в хорошем рабочем состоянии, доказав тем самым свои исключительные боевые возможности. После этого пулемёты стали преобретаться сотнями, несмотря на их значительную цену, которая была свыше 3000 рублей за пулемёт. При этом их уже в войсках снимали с тяжёлых лафетов и для повышения манёвренности оборудовали на самодельные, более лёгкие и удобные в транспортировке станки.
Пулемёт Максима активно эксплуатировался РККА в Великой Отечественной войне. Им пользовались как пехота, так и горнострелковые отряды, а также флот. Во время войны боевые характеристики «Максима» пытались повысить не только конструкторы и производители, но и непосредственно в самих войсках. Солдаты частенько демонтировали с пулемёта бронещит, тем самым пытаясь повысить манёвренность и добиться меньшей заметности на позициях. Для маскировки кроме камуфляжной окраски, на кожух и щит пулемёта надевали специальные чехлы. В зимнее время «Максим» ставили на лыжи, санки или на лодку-волокушу, с которых и открывали огонь. Во время Великой Отечественной пулемёты устанавливали на внедорожники «Виллис» и ГАЗ-64.
Существовал и счетверённый зенитный вариант «Максима». Данная ЗПУ широко использовалась в качестве стационарной, самоходной, корабельной, оборудовалась и в кузовах автомашин, бронепоездах, железнодорожных платформах, на крышах зданий. Пулемётные системы «Максима» были самым распространённым оружием войсковой ПВО. Счетверённая ЗПУ образца 1931 года отличалась от обычного «Максима» наличием устройства принудительной циркуляции воды и большой емкостью пулеметных лент — на 1000 патронов вместо обычных 250. Применяя зенитные кольцевые прицелы, ЗПУ могла вести эффективный огонь по низколетящим самолетам противника (максимально на высотах до 1400 м при скорости до 500 км/ч). Данные ЗПУ также частенько применялись для поддержки пехоты.
К концу 1930-х годов конструкция «Максима» являлась морально устаревшей. Пулемёт без станка, воды и патронов имел массу примерно 20 кг. Масса станка Соколова — 40 кг, плюс 5 кг воды. Поскольку применять пулемёт без станка и воды было вообще невозможно, то рабочая масса всей системы (без боеприпасов) была около 65 кг. Передвигать такой вес по полю боя под огнем противника было весьма непросто. Довольно высокий профиль значительно затруднял маскировку; повреждение тонкостенного кожуха в бою пулей или осколком гарантированно выводило пулемет из строя. Сложно было использовать «Максим» в горах, где бойцам приходилось применять самодельные треноги вместо положенных по штату станков. Значительные трудности в летнее время вызывало обеспечение пулемёта водой. Кроме того, система Максима была довольно сложна в обслуживании. Очень много хлопот предоставляла матерчатая лента — её трудно было снаряжать, она изнашивалась, рвалась, впитывала воду. Для сравнения, единый пулемёт вермахта MG-34 имел массу всего 10,5 кг без боеприпасов, питался металлической лентой и не требовал воды для охлаждения (при этом он всё же уступал «Максиму» по огневой мощи, будучи по этому показателю гораздо ближе к ручному пулемёту Дегтярёва, хотя и с одним очень важным нюансом, — MG34 имел быстросменный ствол, который разрешал при наличии запасных стволов вести из него более интенсивную стрельбу очередями). Стрельба из MG-34 могла производиться и без станка, это способствовало маскировки позиции пулемётчика.
С другой стороны, отмечались и положительные свойства «Максима»: благодаря безударной работе автоматики он был весьма устойчив при ведении огня со штатного станка, давал кучность даже лучше, чем более современные разработки, и разрешал очень точно управлять огнем. При грамотном обслуживании пулемет мог служить вдвое дольше установленного ресурса, который, кстати и так был больше, чем у новых, более лёгких пулеметов.
Ещё до начала войны была создана и стала производиться существенно более совершенная и современная конструкция станкового пулемёта — ДС конструкции В. Дегтярёва. Но из-за проблем с надёжностью и существенно большей требовательности к обслуживанию его выпуск вскоре был закончен, а большинство имевшихся в войсках экземпляров — потеряны на начальном этапе боевых действий (во многом похожая судьба была и у другого образца вооружения РККА — самозарядной винтовкой Токарева (СВТ), которую просто не успели довести до должного уровня надёжности до начала войны, а впоследствии производство было вынужденно свёрнуто в пользу устаревшей, но хорошо отработанной и привычной бойцам «трёхлинейки»).
Тем не менее, настоятельная необходимость замены «Максима» более современным оружием никуда не пропала, именно поэтому в 1943 году на вооружение Красной армии был принят станковый пулемёт системы Петра Горюнова СГ-43 с воздушной системой охлаждения ствола. СГ-43 превосходил «Максим» по многим характеристикам. Поступать в войска он начал во второй половине 1943 года. Между тем, «Максим» продолжал производиться вплоть до конца войны на Тульском и Ижевском заводах, и до завершения производства он продолжал оставаться основным станковым пулемётом РККА.
Последний подтверждённый факт использования пулемёта случился в 1969 году во время пограничного конфликта на Даманском острове.